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抗体药的“黄金时代”

你好张江 2018-07-12 生物技术和制药 复宏汉霖 君实生物

摘要:伴随着政策的支持、资本的青睐和大批技术人才归国创业,抗体类药物的研发和产业化在近几年迅速崛起。

编者按:本文来自公众号你好张江

1975年,英国科学家凯撤·米尔斯坦和乔治·克勒,把产生抗体的B淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合,形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征,既有骨髓瘤细胞无限生长的能力,又有B淋巴细胞产生抗体的功能。因此,这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫“单克隆抗体”(下称单抗),单抗在特异性、效价、制备等各方面均明显优于多抗。两位科学家也因杂交瘤技术这一杰出贡献荣获1984年诺贝尔生理学或医学奖。本文会谈谈以单抗和PD-1/PD-L1为代表的“抗体药那些事儿”。

抗体药的“黄金时代”

1.国内市场一览

近年来,抗体类药物以其靶向性强、特异性和毒副作用低高等优点,已成为国内外药品市场上一大类新型诊断和治疗剂,其巨大的市场前景使得大量制药公司纷纷介入这一领域。在国内,伴随着政策的支持、资本的青睐和大批技术人才归国创业,抗体类药物的研发和产业化也在近几年迅速崛起,技术水平不断提高,产业规模不断扩大。以张江药谷、中关村科技园、苏州BIOBAY为核心,中国抗体类药企从上海、江苏、北京三地辐射全国。其中上海、江苏是主要的聚集地,其抗体类药物申报在国内也名列前茅。

从技术主线来看,在抗体类药物中,单克隆抗体(简称“单抗”)是主流,此外双特异性抗体、抗体药物偶联物(ADC)以及单域抗体(又称“纳米抗体”)开始逐渐崭露头角。

从抗体类药物所在的应用领域来看,自身免疫性疾病和癌症仍然是抗体类药物应用的主要方向,占据抗体类药物市场78%的市场份额。在抗肿瘤领域,新出现的以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂异军突起,从2014年首个PD-1单抗Keytruda在美国上市,目前已有5款PD-1/PD-L1类药物上市。不过,新的靶点和治疗领域的出现也在悄然的改变着传统抗体类药物治疗领域格局。

目前,申报抗体品种数大于5家以上的企业有复宏汉霖、恒瑞医药等9家企业。从涉足抗体类药物研发的企业按性质来划看,大致可分为3类:一是由风险资本支撑的初创企业,如康宁杰瑞等;二是传统企业与新技术、与海归人才合作成立的子公司,如复宏汉霖等;三是处在转型中的传统企业(包括内部研发和外部股权投资/并购),如恒瑞医药等。

此外,以PD-1单抗而备受瞩目的君实生物等创新型单抗企业通过与国外企业进行授权合作或者自主在海外开展临床试验等方式着眼国际化研发,以自主创新打造核心竞争力。在此次抗体类药物的浪潮中,国内企业各显神通,或通过资本,或通过技术,或通过合作迅速切入该领域,使得国内抗体类药物申报进入井喷期。

抗体药的“黄金时代”

2.明星药物:单克隆抗体

整体来讲,抗体类药物仍然是一个年轻的行业,从1986年首个抗体类药物获批距今过不30年的时间,但是其间已经诞生了多个“重磅炸弹”药物。其中,单抗作为当前抗体类药物的主流从诞生到飞速发展,大约经历了3个较大的发展阶段:

第一阶段:以1890年Behring和Kitasato发现白喉抗毒素为代表,其特点是利用抗原免疫动物获取多克隆抗体。第二阶段:以1975年Kohler和Milstein创建杂交瘤细胞制备单克隆抗体为代表,使单抗能在短时间进行大量制备,为其广泛应用创造条件。第三级阶段:以1994年Winter以基因工程方法制备抗体为代表,将抗体的基因按照需要进行加工、改造和重新装配,然后导入适当的受体细胞表达抗体分子。

基因工程抗体技术主要包括人源化技术、抗体库技术及转基因小鼠技术等,在这些技术的推动下,单抗人源化程度不断提高,并不断往小型化(抗体片段)、功能化(抗体偶连、双抗等)方向拓展,应用领域得以大幅拓宽。

在单抗领域,由复星医药和海外科学家团队合资成立的上海复宏汉霖生物技术股份有限公司(以下简称“复宏汉霖”)是其中的明星企业。复宏汉霖自2009年成立就一直专精于单抗类药物,只是前两年这个概念还没那么火。随着这几年概念开始火起来,大众的关注度也随之提高了。以单抗类似药为先导,复宏汉霖专注于国内领先、国际高水准的靶向性单克隆抗体药物的开发,包括单抗生物类似药、生物改良药、创新型单抗以及抗体偶联药物等。

抗体药的“黄金时代”

6月5日,复星医药发布公告称,复宏汉霖于澳大利亚卫生部所属的Therapeutic Goods Administration(即澳大利亚药品管理局)完成HLX20(即重组抗PD-L1全人单克隆抗体注射液)临床试验的备案,已于近期在澳大利亚开展该新药临床 I 期试验,主要用于实体瘤治疗。

这家注册于张江的药企用了不到10年时间,成功跻身国内生物医药领域的“独角兽”行列,以针对11个产品的17项IND申报和13个CFDA临床批件“傲视群雄”。复宏汉霖首个产品——HLX01(利妥昔单抗注射液)已于近日宣布完成非霍奇金淋巴瘤的 III 期临床试验,有望成为国内第一个上市的单抗生物类似药产品,从而打破国际药企的市场垄断,让更多患者真正用上质高价优的抗肿瘤药物。

3.热门靶点——PD-1/PD-L1

谈完了单抗,就不得不提一下当前发展最快、最火的靶点——PD-1/PD-L1了。目前在全球已有5种PD-1/PD-L1抑制剂在欧美几十个国家、中国的港澳地区上市:百时美施贵宝(BMS)的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向PD-1,并于2014年上市;随后在2016-2017年,罗氏的Tecentriq、德国默克/辉瑞的Bavencio和阿斯利康的Imfinzi,靶向PD-1/PD-L1信号通路中PD-L1蛋白的药物也相继上市。据医药魔方全球新药显示,全球可以跟踪的在研PD-1/PD-L1项目已经超过100个。

在国内,PD-1/PD-L1抗体药在研的企业超过10家,第一梯队包括君实生物、恒瑞医药、信达生物和百济神州。此外,外国药企在国内也是动作频频,除已提出申请的百时美施贵宝外,外企中默沙东、罗氏及阿斯利康的PD-1/PD-L1药物在国内均有临床III期正在进行。(笔者注:6月15日,百时美施贵宝发布新闻称,其PD-1单抗药物Opdivo获得中国CDFA批准上市,成为第一个在中国上市的PD-1抑制剂)

张江本土企业上海君实生物医药科技股份有限公司(以下简称“君实生物”)自2012年成立以来,已经建立了抗体药物研发所必须的高通量自动化抗体筛选平台、分子生物学平台、计算机模拟人源化抗体构建平台、高产稳定细胞株筛选平台、CHO细胞培养平台、抗体纯化和制剂工艺平台、抗体质量研究平台等七个关键技术平台,涵盖了单克隆抗体药物从早期开发到工艺放大的整个过程。

当前,君实在研项目有13个,其中10个是抗肿瘤和抗自身免疫疾病的免疫调控药物,包含国家新药创制重大专项。值得欣喜的是,产品代号JS001的PD-1新药于今年3月递交的上市申请已经被正式受理,是国内首个获得CFDA临床试验批件的抗PD-1单克隆抗体注射液,预计能够在明年上市。

抗体药的“黄金时代”

4.未来方向:降低成本 联合治疗

复宏汉霖总裁兼首席执行官刘世高在采访过程中提到了药物的定价问题。对于复宏汉霖来说,可承担的价格是他们做药的初心。在复宏汉霖内部,创新的深层次意义是坚持患者“可负担”的创新,即利用创新技术降低生产成本,坚持技术和产品创新的同步升级,最终惠及广大病患。

此外,针对当前越来越受重视的联合治疗,复宏汉霖也极为重视。以往,抗体类药物很容易作为末线治疗,也就是在这个病患尝试了所有的办法都不奏效的情况下最后使用抗体类药物,数据表明大概有20%-30%左右的病人会有反应,但效果不理想。因为到了末期,病人的免疫系统已经被打压得非常厉害了,在这种情况下单药很难起到超越的作用。所以更好的方法是往早期推,在病人的免疫系统还比较健全的时候结合目前最好的疗法一起做联合治疗,这时候有可能达到50%的响应率。

刘世高博士谈到联合治疗时,说:“除了免疫治疗之外,我们的产品管线中还有丰富的其他治疗领域的产品,而且我们其他产品可以和PD-1/PD-L1联用。未来,我们相信联合治疗肯定是一个热点。”

近日,复宏汉霖研制的HLX10——重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液联合HLX04——重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液用于晚期实体瘤的治疗方案获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理。据悉,这是国内首个获IND申请受理的国产单抗联合治疗方案,该方案不仅是复宏汉霖联合治疗战略的进一步落地,更是国内联合治疗领域的重要里程碑事件。

抗体药的“黄金时代”

刘世高表示:“复宏汉霖肿瘤联合治疗战略的迅速推进,有赖于公司产品管线中丰富的单抗产品。打一个形象的比喻,如果说产品的联合治疗就像法国大厨精心烹饪的大餐,那唯有丰富的食材来源才能组合成各种美味的菜品。”

肿瘤一直是困扰国人的一大心病,随着各种抗体类药物的相继上市,针对各项适应症也让人看到了肿瘤治愈的希望。未来,配合其他免疫疗法进行联合治疗,中国的抗体药市场值得期待。

生物技术和制药 复宏汉霖 君实生物
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