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抗体药的“黄金时代”

你好张江 2018-07-12 生物技术和制药 复宏汉霖 君实生物

摘要:伴随着政策的支持、资本的青睐和大批技术人才归国创业,抗体类药物的研发和产业化在近几年迅速崛起。

编者按:本文来自公众号你好张江

1975年,英国科学家凯撤·米尔斯坦和乔治·克勒,把产生抗体的B淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合,形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征,既有骨髓瘤细胞无限生长的能力,又有B淋巴细胞产生抗体的功能。因此,这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫“单克隆抗体”(下称单抗),单抗在特异性、效价、制备等各方面均明显优于多抗。两位科学家也因杂交瘤技术这一杰出贡献荣获1984年诺贝尔生理学或医学奖。本文会谈谈以单抗和PD-1/PD-L1为代表的“抗体药那些事儿”。

抗体药的“黄金时代”

1.国内市场一览

近年来,抗体类药物以其靶向性强、特异性和毒副作用低高等优点,已成为国内外药品市场上一大类新型诊断和治疗剂,其巨大的市场前景使得大量制药公司纷纷介入这一领域。在国内,伴随着政策的支持、资本的青睐和大批技术人才归国创业,抗体类药物的研发和产业化也在近几年迅速崛起,技术水平不断提高,产业规模不断扩大。以张江药谷、中关村科技园、苏州BIOBAY为核心,中国抗体类药企从上海、江苏、北京三地辐射全国。其中上海、江苏是主要的聚集地,其抗体类药物申报在国内也名列前茅。

从技术主线来看,在抗体类药物中,单克隆抗体(简称“单抗”)是主流,此外双特异性抗体、抗体药物偶联物(ADC)以及单域抗体(又称“纳米抗体”)开始逐渐崭露头角。

从抗体类药物所在的应用领域来看,自身免疫性疾病和癌症仍然是抗体类药物应用的主要方向,占据抗体类药物市场78%的市场份额。在抗肿瘤领域,新出现的以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂异军突起,从2014年首个PD-1单抗Keytruda在美国上市,目前已有5款PD-1/PD-L1类药物上市。不过,新的靶点和治疗领域的出现也在悄然的改变着传统抗体类药物治疗领域格局。

目前,申报抗体品种数大于5家以上的企业有复宏汉霖、恒瑞医药等9家企业。从涉足抗体类药物研发的企业按性质来划看,大致可分为3类:一是由风险资本支撑的初创企业,如康宁杰瑞等;二是传统企业与新技术、与海归人才合作成立的子公司,如复宏汉霖等;三是处在转型中的传统企业(包括内部研发和外部股权投资/并购),如恒瑞医药等。

此外,以PD-1单抗而备受瞩目的君实生物等创新型单抗企业通过与国外企业进行授权合作或者自主在海外开展临床试验等方式着眼国际化研发,以自主创新打造核心竞争力。在此次抗体类药物的浪潮中,国内企业各显神通,或通过资本,或通过技术,或通过合作迅速切入该领域,使得国内抗体类药物申报进入井喷期。

抗体药的“黄金时代”

2.明星药物:单克隆抗体

整体来讲,抗体类药物仍然是一个年轻的行业,从1986年首个抗体类药物获批距今过不30年的时间,但是其间已经诞生了多个“重磅炸弹”药物。其中,单抗作为当前抗体类药物的主流从诞生到飞速发展,大约经历了3个较大的发展阶段:

第一阶段:以1890年Behring和Kitasato发现白喉抗毒素为代表,其特点是利用抗原免疫动物获取多克隆抗体。第二阶段:以1975年Kohler和Milstein创建杂交瘤细胞制备单克隆抗体为代表,使单抗能在短时间进行大量制备,为其广泛应用创造条件。第三级阶段:以1994年Winter以基因工程方法制备抗体为代表,将抗体的基因按照需要进行加工、改造和重新装配,然后导入适当的受体细胞表达抗体分子。

基因工程抗体技术主要包括人源化技术、抗体库技术及转基因小鼠技术等,在这些技术的推动下,单抗人源化程度不断提高,并不断往小型化(抗体片段)、功能化(抗体偶连、双抗等)方向拓展,应用领域得以大幅拓宽。

在单抗领域,由复星医药和海外科学家团队合资成立的上海复宏汉霖生物技术股份有限公司(以下简称“复宏汉霖”)是其中的明星企业。复宏汉霖自2009年成立就一直专精于单抗类药物,只是前两年这个概念还没那么火。随着这几年概念开始火起来,大众的关注度也随之提高了。以单抗类似药为先导,复宏汉霖专注于国内领先、国际高水准的靶向性单克隆抗体药物的开发,包括单抗生物类似药、生物改良药、创新型单抗以及抗体偶联药物等。

抗体药的“黄金时代”

6月5日,复星医药发布公告称,复宏汉霖于澳大利亚卫生部所属的Therapeutic Goods Administration(即澳大利亚药品管理局)完成HLX20(即重组抗PD-L1全人单克隆抗体注射液)临床试验的备案,已于近期在澳大利亚开展该新药临床 I 期试验,主要用于实体瘤治疗。

这家注册于张江的药企用了不到10年时间,成功跻身国内生物医药领域的“独角兽”行列,以针对11个产品的17项IND申报和13个CFDA临床批件“傲视群雄”。复宏汉霖首个产品——HLX01(利妥昔单抗注射液)已于近日宣布完成非霍奇金淋巴瘤的 III 期临床试验,有望成为国内第一个上市的单抗生物类似药产品,从而打破国际药企的市场垄断,让更多患者真正用上质高价优的抗肿瘤药物。

3.热门靶点——PD-1/PD-L1

谈完了单抗,就不得不提一下当前发展最快、最火的靶点——PD-1/PD-L1了。目前在全球已有5种PD-1/PD-L1抑制剂在欧美几十个国家、中国的港澳地区上市:百时美施贵宝(BMS)的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向PD-1,并于2014年上市;随后在2016-2017年,罗氏的Tecentriq、德国默克/辉瑞的Bavencio和阿斯利康的Imfinzi,靶向PD-1/PD-L1信号通路中PD-L1蛋白的药物也相继上市。据医药魔方全球新药显示,全球可以跟踪的在研PD-1/PD-L1项目已经超过100个。

在国内,PD-1/PD-L1抗体药在研的企业超过10家,第一梯队包括君实生物、恒瑞医药、信达生物和百济神州。此外,外国药企在国内也是动作频频,除已提出申请的百